“如果新冠与人类长期共存，那么除了中和抗体，疫苗等措施，抗疫的最后一块拼图，则需要用口服药来填补。”近日，南方科技大学坪山生物医药研究院院长张绪穆在“长新冠形势下的抗病毒药物开发”专题论坛上表示。
近期，很多人出现“二阳”，长新冠症状也逐渐引发关注。数据显示，目前全球至少有6500万人经历着“长新冠”症状。
及时使用新冠抗病毒药物不仅可以有效降低病毒载量和重症风险，还有利于减少长新冠症状。
对此，深圳市第三人民医院院长卢洪洲表示，其实不仅仅是免疫脆弱群体，对于青壮年来说，感染后尽早使用抗病毒治疗也有利于减轻其症状，同时减少病毒传播和长新冠症状的持续。
广州呼吸健康研究院副院长杨子锋认为，目前抗新冠药物依然是必需的。首先，病毒在不断变异，疫苗综合抗体可能会逃逸；其次，目前进口药垄断，价格高昂，可及性较低；此外，老年人、合并基础疾病的人合用药物多，而且进展为重症的风险高，需要国产单药药物。
行业分析师曾表示，尽管国内已有6款新冠口服药获批上市，但不得不说，临床上仍需要更多疗效好、安全性高的治疗药物，以提供安全有效、价格亲民的药物选择和储备。
仍需要疗效、安全性好的新冠药物
“感染后吃感冒药就行！不吃药缓个一两周也能好！”记者了解到，实际上目前很多人存在认知误区，认为使用一般退烧药或感冒药即可。
但实际上，感染新冠后，及时使用抗病毒药物不仅可以有效降低病毒载量和重症风险，还有利于减少长新冠症状。卢洪洲表示，其实不仅仅是免疫脆弱群体，对于青壮年来说，感染后尽早使用抗病毒治疗也有利于减轻其症状，同时减少病毒传播和长新冠症状的持续。
抗新冠病毒药物越早使用越好。卢洪洲以自身临床经历举例称，“去年12月份我国新冠感染高峰期时，曾有4位九十多岁的老年感染者入院，其中3位老年感染者在入院的第一时间使用了抗病毒药物，用药后症状很快减轻，并且没有明显后遗症；但另外一位未使用抗病毒药物的患者，在入院后第二周出现症状加重，再用药为时已晚。”
值得注意的是，2022年，全球前10位药品销售额合计达到1753.2亿美元，占比达到36%。其中，辉瑞3CL抑制剂口服药Paxlovid，在前十位排名第三，销售共189亿美元。
此外，默沙东RdRp抑制剂莫诺拉韦销售额超过56亿美元；吉利德的RdRp抑制剂瑞德西韦销售额达39亿美元；辉瑞在近期的报告中，给出了在近5年内抗新冠药物仍然有持续保持高销售额的预测。
张绪穆表示，据以上三款上市药物的销售预测，以及辉瑞公司的对未来新冠药物的预测，当下新冠药物仍具有很大的竞争空间，全球市场可能达到3000亿人民币以上。
众生药业董事长陈永红此前也表示，新冠病毒可能会流感化，而从流感的流行历史来看，不会一轮过去就彻底结束了。从全球各地疫情情况来看，其实新冠目前是个低流行的状态。“我们对新冠药物的长期市场价值还是看好。”
杨子锋认为，目前抗新冠药物依然是必需的。首先，病毒在不断变异，疫苗综合抗体可能会逃逸；其次，目前进口药垄断，价格高昂，可及性较低；此外，老年人、合并基础疾病的人合用药物多，而且进展为重症的风险高，需要国产单药药物。
国内获批上市的新冠小分子口服药已增至6款，包括辉瑞Paxlovid和默沙东Molnupiravir(莫诺拉韦胶囊)2款进口药物，以及真实生物的阿兹夫定、君实生物的民得维、先声药业的先诺欣以及众生睿创的来瑞特韦片(商品名:乐睿灵?)4款国产药物。
随着新冠口服药市场日趋激烈，疗效和安全性才是核心竞争力。以目前已获批上市的新冠口服药，即默沙东的Molnupiravir和辉瑞的Paxlovid为例，作为全球首个获批的小分子口服药，默沙东的Molnupiravir一度脱销，其在一季度的销售额是Paxlovid的两倍多，但因疗效问题影响，辉瑞Paxlovid销售额激增，而Molnupiravir则开始呈下降趋势。
新冠小分子药集聚湾区
在国内获批上市的6款新冠小分子口服药中，众生睿创的来瑞特韦片来自湾区。其于3月23日获批附条件上市，是我国首款单药3CL抗新冠病毒一类创新药，适用于治疗轻中度新冠患者。
众生睿创联合创始人、总裁陈小新介绍，其第一大特点是以3CL蛋白酶为靶点，具有高度保守性且没有人类同源物，因此成为全球新冠口服药研发热门靶点。
其第二大特点是单药，安全性更高。目前市面上其它相同靶点的药物均需联用利托那韦，因利托那书是CYP3A4强抑制剂，与634种药物成分可能存在不同程度的药物相互作用风险，一定程度上限制了老年人及患有严重基础病等高风险人群的用药选择。
因我国人口老龄化现象较为严重，我国高风险人群急需低DDI风险的药物。据全国第七次全国人口普查，中国60岁及以上人口为26402万人，占18.70%。其中42%的老人患有2种及以上慢性疾病，需要长期用药。
三期临床研究证明，来瑞特韦缩短了11项临床症状的平均恢复时间，病毒载量下降了近10倍，不需要联用利托那韦，避免了药物相互作用，更进一步证实来瑞特韦在安全性和经济性等方面的显著优势。
值得注意的是，从2021年12月底确定新药化合物结构到2023年2月递交全部注册申报资料，来瑞特韦片项目仅用了不到14个月。
陈小新表示，来瑞特韦片快速上市依赖于超强执行力的研发团队。例如，抓住了短暂的三亚疫情，完成二期临床研究。2022年8月初，海南三亚爆发“0801新冠肺炎疫情”；8月6日，公司管理层决定在三亚启动研究，与三亚中心医院取得联系，井获得支持；10月12日，获得主要疗效关键数据，初步证明了RAY1216片单药治疗的可行性。
再如，以广州为主场的三期临床试验。2022年11月12日首例入组，12月30日末例入组，从首例到完成1359例入组历时49天。彼时，绝大部分研究者和一线CRA和CRC人员陆续感染，带病工作；此外，数据录入和清理攻坚阶段恰逢春节，各家医院的研究者、众生睿创全体员工等均放弃春节与家人团聚的机会，共回答和解决了3万多条疑问，完成数据消理。
获批后，众生药业也迅速启动乐睿灵的投产工作。陈小新介绍，来瑞特韦原料药是委托众生药业全资子公司广东先强生产的，因此众生药业可以完成乐睿灵原料药与制剂的一体化生产，最高产能约为全年生产5000万人份。
而从首发报价开始，乐睿灵的挂网价格就在医保A类药品的价格范围内，为628元/盒，且可以用医保报销，比例约为70%~80%，而南京市的报销比例更高达90%，即患者先行自付仅需62.8/盒。
此外，来自湾区的新冠小分子药还包括，正处于三期临床试验的深圳的SHEN26项目。
该项目的临床试验研究由南方科技大学坪山生物医药研究院、深圳安泰维生物医药有限公司和深圳科兴药业有限公司三方共同开发。
SHEN26是一款广谱、强效的新型冠状病毒RNA聚合酶抑制剂，是由南方科技大学张绪穆教授和中山大学郭德银教授共同发现。
作为抗新冠小分子口服药物，其可通过抑制病毒核酸合成达到抗病毒效果，对不同新冠病毒变异株均有高效的体外抑制活性。此外，还有给药方便、价格较低、产能扩充速度较高等优势。
值得注意的是，SHEN26与瑞德西韦同属于RdRp抑制剂。瑞德西韦由美国吉利德(Gilead)科技公司研发，2020年10月22日，美国FDA批准了瑞德西韦用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。
张绪穆介绍，瑞德西韦适用于轻、中、重症，12岁以下儿童，保留了抗耐药变异体的活性；FDA批准瑞德西韦院外使用，降低风险87%。在美国已经有超过5000万人次使用过瑞德西韦。另外，在美国NIH发布的新冠治疗指南中指出，新冠轻症治疗，瑞德西韦第二优先级别，在辉瑞P药之后，在中和抗体和默沙东Molnupiravir之前；重症治疗，瑞德西韦最优先级。
虽然瑞德西韦是一款非常有效的药物，但因其溶解度低，口服生物利用度低，导致只能通过注射给药，这种给药方式必须在医院进行静脉注射，临床极为不便；对于现今流行快速传播的新冠奥密克戎毒株，且人群疫苗保护率较高，轻症患者较多情况下，临床竞争优势不如口服药。
因此，在2020年疫情刚爆发时，张绪穆从美国赶回，带领其在南方科技大学的药化课题组，与原中山大学医院院长、现任广州国家实验室郭德银教授团队共同开展抗新冠药物的攻关研究。
团队成员优化了瑞德西韦结构，设计了一系列调节脂水平衡、且可改善其口服生物利用度的化合物，从中挑选出了可以实现口服给药，还可减少肝肾副作用的候选化合物SHEN26。
通过对SHEN26的药效研究，其发现SHEN26对不同变异株均具有优异的体外抗病毒效果，在原始株、贝塔、德尔塔、奥密克戎毒株上SHEN26都有比瑞德西韦和它代谢产物GS441524都好的抗病毒效果。尤其在奥密克戎的EC50值可达到13 nM，比瑞德西韦好了100倍。
临床前研究显示，SHEN26在RdRp同靶点药品的比较中也显示出了良好的优势:结构简单，无氘代，单酯，易合成；无遗传毒性；肾毒性低；毒靶器官更少，安全耐受。此外，SHEN26口服方便，易于携带，依从性高。
关于商业化方面，安泰维与科兴已签订了《项目合作协议》，将SHEN26专利独占许可给科兴；将产品后续研发、商业化权益转让给科兴；项目合作金额为里程碑1亿人民币以及销售提成。
科兴制药在国内的营销终端覆盖各等级医院、基层医疗机构、药店等超19000家，其中医院近7000家，第三终端超8000家，药店超4000家；海外市场则已通过巴西、菲律宾、印度尼西亚等30多个国家和地区的市场准入并实现销售。
值得注意的是，抗病毒药物RdRp抑制剂与3CL抑制剂的联合疗法来治疗新冠，可能是未来趋势。SHEN26研发团队的张绪穆教授正在开展SHEN26和3CL靶点联用的相关研究工作。
